開年以來，多筆超十億美元的MNC收購，將體內(nèi)CAR-T推向熱度中心。而驅(qū)動(dòng)這波浪潮的核心引擎之一，正是“小而強(qiáng)”的納米抗體。

　　憑借分子量小、組織穿透性強(qiáng)、穩(wěn)定性高等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，納米抗體在體內(nèi)CAR-T、神經(jīng)疾病藥物開發(fā)、攻克難成藥靶點(diǎn)等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，為穿越血腦屏障的腦部疾病治療提供了新路徑。然而，全球納米抗體研發(fā)高度依賴羊駝、駱駝等駝科動(dòng)物，面臨繁殖周期長、動(dòng)物使用受限、多種抗原共同免疫導(dǎo)致抗體藥物脫靶風(fēng)險(xiǎn)高等顯著瓶頸。

　　在此背景下，靈賦生物子公司仁源欣生宣布成功開發(fā)“中國首個(gè)、全球第二款全人源納米抗體大鼠（HuNanoRat）平臺(tái)”，旨在突破上述行業(yè)共性難題。

　　據(jù)靈賦生物抗體開發(fā)負(fù)責(zé)人介紹，該平臺(tái)通過大片段基因編輯技術(shù)，使大鼠穩(wěn)定表達(dá)全人源單重鏈抗體，能提供穩(wěn)定的全人源納米抗體大鼠供應(yīng)。相較于駝源方案，HuNanoRat平臺(tái)展現(xiàn)出多重優(yōu)勢(shì)：

　　首先，相對(duì)于羊駝的數(shù)量和通量限制，全人源納米抗體大鼠繁殖更快，每月繁殖一代，單項(xiàng)目可免疫10-20只動(dòng)物，通量較羊駝提升10倍以上，有效解決了動(dòng)物供應(yīng)和通量限制問題。

　　同時(shí)，大鼠體型較小，用更少抗原即可免疫多只動(dòng)物，大幅降低珍貴抗原用量，對(duì)難制備靶點(diǎn)抗原的抗體開發(fā)至關(guān)重要。

　　更關(guān)鍵的是，相對(duì)于羊駝僅能采部分血液建庫，大鼠免疫后可取脾臟建庫，充分保證抗體多樣性以及項(xiàng)目所獲得序列的特異性，有助于納米抗體的高通量篩選和快速生成。

　　此外，獲得的全人源納米抗體無需再進(jìn)行人源化改造，規(guī)避了活性損失風(fēng)險(xiǎn)，免疫原性更低，ADA風(fēng)險(xiǎn)更小。

　　HuNanoRat平臺(tái)的發(fā)布，成功突破了納米抗體研發(fā)的物種壁壘，為我國乃至全球納米抗體藥物的源頭創(chuàng)新與研發(fā)開辟了新格局。這種從工具源頭的革新，讓科研人員得以擺脫供應(yīng)枷鎖，真正聚焦疾病機(jī)制探索。

　　HuNatoRat“破壁”三大技術(shù)難題

　　此前，全球僅有一款全人源納米抗體大鼠平臺(tái)問世。國內(nèi)雖有正式發(fā)布的全人源納米抗體小鼠平臺(tái)，但大鼠平臺(tái)的缺失凸顯了其背后的高技術(shù)壁壘。

　　靈賦生物基因編輯研發(fā)負(fù)責(zé)人表示，全人源納米抗體的改造難度巨大，不論是大鼠、小鼠還是其他哺乳動(dòng)物。抗體基因簇長達(dá)兆B級(jí)，序列復(fù)雜，傳統(tǒng)基因編輯技術(shù)難以精準(zhǔn)操控，需要強(qiáng)大的大片段基因編輯能力。

　　其次，納米抗體大部分依賴于駝科動(dòng)物的天然單域抗體，未經(jīng)編輯的大鼠和小鼠表達(dá)的是常規(guī)抗體，想要讓大小鼠表達(dá)全人源的納米抗體，需要強(qiáng)制改造大小鼠免疫系統(tǒng)，使其產(chǎn)生類似于羊駝的單域抗體。而這樣的改造很容易導(dǎo)致抗體多樣性不足，或者親和力下降。

　　此外，大鼠胚胎干細(xì)胞的建立、維持和基因編輯都難度較大，大鼠的胚胎操作也更具挑戰(zhàn)，限制了復(fù)雜的大片段基因改造在大鼠中的應(yīng)用。

　　聚焦上述大片段基因編輯、免疫系統(tǒng)重構(gòu)和跨物種三大挑戰(zhàn)，靈賦生物依托自主研發(fā)的百KB至兆B級(jí)大片段基因編輯技術(shù)（MBGE）成功破局。

　　MBGE技術(shù)理論上可應(yīng)用于各類哺乳動(dòng)物，包括大小鼠、兔子以及更大型的犬和豬等動(dòng)物。利用該技術(shù)，靈賦生物成功實(shí)現(xiàn)了大鼠免疫球蛋白基因的人源化改造，構(gòu)建出能穩(wěn)定產(chǎn)生多樣性豐富、高親和力“全人源單重鏈抗體”的大鼠模型，突破了傳統(tǒng)小鼠模型的物種限制。

　　基于全人源納米抗體大鼠模型擁有類似人加羊駝的免疫系統(tǒng)特性，可精準(zhǔn)模擬人類免疫應(yīng)答，獲得全人源納米抗體，顯著降低抗體藥物開發(fā)中的ADA風(fēng)險(xiǎn)，為RDC、ADC、雙抗、CAR-T等復(fù)雜藥物提供更安全的候選分子。

　　具體而言，HuNanoRat平臺(tái)產(chǎn)生的全人源納米抗體，在多個(gè)前沿領(lǐng)域展現(xiàn)出獨(dú)特價(jià)值。

　　首先在RDC領(lǐng)域，傳統(tǒng)的IgG抗體因分子量大、半衰期長達(dá)數(shù)周，用于診斷性核藥可能會(huì)影響圖像質(zhì)量，治療性核藥則易引發(fā)血液毒性；小分子因半衰期太短難達(dá)靶點(diǎn)。相比之下，納米抗體具備高滲透性及高穩(wěn)定性，同時(shí)借助其分子量小、穿透性強(qiáng)、低免疫原性且半衰期適中（數(shù)小時(shí)至兩天）的特點(diǎn)，成為理想的靶向配體。

　　對(duì)于CAR-T療法，傳統(tǒng)scFv結(jié)構(gòu)因含VH/VL雙結(jié)構(gòu)域，存在分子間錯(cuò)配風(fēng)險(xiǎn)。這種錯(cuò)配不僅導(dǎo)致CAR分子表達(dá)的異質(zhì)性，更會(huì)損害CAR-T細(xì)胞產(chǎn)物的穩(wěn)定性和功能性。這一問題在開發(fā)更復(fù)雜的多靶點(diǎn)CAR-T時(shí)尤為突出。當(dāng)需要在單個(gè)CAR分子上串聯(lián)多個(gè)抗原結(jié)合域時(shí)，scFv架構(gòu)會(huì)大幅增加分子間的非特異性聚集傾向，形成高分子量聚集體，嚴(yán)重影響CAR的表達(dá)、定位及信號(hào)傳導(dǎo)效率。

　　相比之下，納米抗體作為單結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合單元，可有效避免分子間錯(cuò)配風(fēng)險(xiǎn)。尤其在構(gòu)建多靶點(diǎn)CAR-T時(shí)，其結(jié)構(gòu)簡單、易于工程化組裝的特性，能顯著減少非特異性聚集，提高CAR分子的表達(dá)穩(wěn)定性和功能均一性。

　　在神經(jīng)疾病治療方面的潛力則更能體現(xiàn)納米抗體的獨(dú)特價(jià)值。納米抗體分子量僅為傳統(tǒng)抗體的1/10，小分子量使其能高效穿透血腦屏障，為阿爾茨海默病(如靶向Aβ淀粉樣蛋白沉積位點(diǎn))等神經(jīng)退行性疾病的靶向治療提供新工具，還可通過融合轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等策略實(shí)現(xiàn)跨屏障給藥。

　　開放的平臺(tái)合作生態(tài)

　　在推出全人源納米抗體大鼠平臺(tái)之前，靈賦生物已于2023年發(fā)布全人源納米抗體小鼠平臺(tái)，雙平臺(tái)布局也構(gòu)成了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

　　靈賦生物董事長兼CEO張蕾表示，公司最初的研發(fā)立項(xiàng)安排就是先做全人源納米抗體小鼠，再做全人源納米抗體大鼠。“一方面大鼠的難度更高，先推小鼠可以作為后續(xù)平臺(tái)的鋪墊；另一方面，基于客戶不同的需求出發(fā)，有些藥企傾向選擇更成熟的小鼠模型進(jìn)行嘗試，也有企業(yè)會(huì)瞄準(zhǔn)全球稀缺的大鼠平臺(tái)，那么這兩類服務(wù)我們都要涵蓋。”

　　值得注意的是，基于兩年來全人源納米抗體小鼠平臺(tái)所積累的數(shù)據(jù)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)不同人類VH基因形成納米抗體的能力存在顯著差異。這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)也指導(dǎo)了大鼠平臺(tái)的基因優(yōu)選策略。

　　靈賦生物抗體開發(fā)負(fù)責(zé)人說到，“基于基因優(yōu)選策略和工程化改造，全人源納米抗體大鼠平臺(tái)在納米抗體生成以及抗體序列多樣性方面，展現(xiàn)出優(yōu)于全人源納米抗體小鼠平臺(tái)的顯著性能。在后續(xù)針對(duì)多種抗原的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了這一點(diǎn)。”

　　全人源納米抗體大鼠平臺(tái)能產(chǎn)生更多樣化的抗體序列，識(shí)別更廣泛的抗原表位，尤其在針對(duì)難治性靶點(diǎn)的藥物開發(fā)中，提供了更強(qiáng)的技術(shù)支持和更好的補(bǔ)充。

　　不止如此，靈賦生物目前已同步建立全人源納米抗體小鼠與全人源納米抗體大鼠雙平臺(tái)，通過對(duì)雙平臺(tái)的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，系統(tǒng)比較小鼠與大鼠對(duì)相同/相似抗原的免疫應(yīng)答差異，以及篩選出的抗體親和力、表位覆蓋等關(guān)鍵指標(biāo)，能為后續(xù)藥物研發(fā)提供更全面的參考依據(jù)。

　　對(duì)此，靈賦生物基因編輯研發(fā)負(fù)責(zé)人表示，這種協(xié)同不僅體現(xiàn)在數(shù)據(jù)分析層面，更貫穿于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中。“后續(xù)我們可以實(shí)施雙物種協(xié)同免疫策略，根據(jù)大鼠和小鼠不同的免疫特點(diǎn)，定制并優(yōu)化各自的免疫方案。在此基礎(chǔ)上，采用統(tǒng)一的噬菌體展示技術(shù)，同步構(gòu)建來自小鼠和大鼠的抗體庫。最后對(duì)比分析雙物種抗體庫的篩選結(jié)果，鎖定最優(yōu)的候選抗體序列，從而有效避免傳統(tǒng)單平臺(tái)模式下可能出現(xiàn)的免疫效果和抗體多樣性差的問題，提高整體篩選效率。”

　　目前全球具備這種雙平臺(tái)協(xié)同能力的企業(yè)屈指可數(shù)，而這正是靈賦生物的技術(shù)護(hù)城河。

　　基于雙平臺(tái)的應(yīng)用潛力，靈賦生物將構(gòu)建開放的合作生態(tài)。據(jù)張蕾介紹，公司的商業(yè)模式并不直接銷售鼠，而是依托稀有的全人源納米抗體大小鼠模型，為藥企提供抗體篩選服務(wù)，深度參與藥物研發(fā)。

　　張蕾詳細(xì)介紹了兩種開放合作模式。對(duì)于特定靶點(diǎn)需求，采取項(xiàng)目定制模式，交付抗體序列后分享里程碑收益。對(duì)于研發(fā)管線豐富的頭部藥企，其靶點(diǎn)驗(yàn)證的需求也會(huì)更多，公司將協(xié)同1~2家頭部藥企作為基石客戶，通過授權(quán)費(fèi)+里程碑的模式展開為期2~3年的年度框架合作，深度融入其早期研發(fā)體系，提供多靶點(diǎn)驗(yàn)證和篩選服務(wù)。

　　張蕾也強(qiáng)調(diào)，公司對(duì)國內(nèi)藥企及基石客戶會(huì)提供重點(diǎn)支持和價(jià)格傾斜。“這不僅是出于商業(yè)考量，更源于我們打造自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新模式動(dòng)物的初心，助力中國藥企在BD談判和國際競(jìng)爭中擺脫知識(shí)產(chǎn)權(quán)掣肘，增強(qiáng)國際競(jìng)爭力。”

　　“中國方案”推動(dòng)全球創(chuàng)新

　　不止于技術(shù)替代方案，靈賦生物還希望通過全人源納米抗體平臺(tái)的廣泛應(yīng)用，進(jìn)一步影響產(chǎn)業(yè)生態(tài)格局，推動(dòng)納米藥物的源頭創(chuàng)新。

　　“一方面在產(chǎn)品端，公司將持續(xù)研發(fā)，不斷挑戰(zhàn)更高難度、跨物種的動(dòng)物模型，并于不久的將來推向市場(chǎng)，提供更豐富的篩選工具。”靈賦生物抗體開發(fā)負(fù)責(zé)人補(bǔ)充到。另一方面在服務(wù)端，公司通過廣泛收集一線客戶反饋，利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)反哺研發(fā)、持續(xù)優(yōu)化平臺(tái)。

　　同時(shí)為了進(jìn)一步激活產(chǎn)業(yè)生態(tài)，公司還計(jì)劃積極參與納米抗體優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流，并聯(lián)合產(chǎn)業(yè)鏈上下游構(gòu)建商業(yè)創(chuàng)新聯(lián)盟，更多地參與到細(xì)分領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)活動(dòng)當(dāng)中。

　　更為關(guān)鍵的是底層工具自主化。“我們已經(jīng)在和擁有中國自主創(chuàng)新的底層基因編輯工具的團(tuán)隊(duì)展開戰(zhàn)略合作并做系統(tǒng)性驗(yàn)證，模型制備已開始應(yīng)用國產(chǎn)工具，在全球范圍內(nèi)突破CRISPR-Cas9知識(shí)產(chǎn)權(quán)的限制，確保核心技術(shù)的完全自主可控，這也非常有意義。”張蕾最后說到。

　　從單點(diǎn)技術(shù)突破到構(gòu)建跨物種模型體系，從基因編輯底層工具革新到推動(dòng)藥物源頭創(chuàng)新能力提升，靈賦生物正致力于打造一個(gè)開放共享的研發(fā)生態(tài)，為攻克難成藥靶點(diǎn)提供新路徑，以“中國方案”賦能全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新。

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